巨大的進(jìn)步

　　過(guò)去幾十年來(lái)，生物技術(shù)產(chǎn)品和疫苗的無(wú)菌生產(chǎn)方面取得了不少進(jìn)步，許多制藥公司有能力制造易碎產(chǎn)品，在沒(méi)有終端滅菌的情況下保證其無(wú)菌性，并在冷藏的情況下保持其安全性和有效性，取得不小進(jìn)步。此外，行業(yè)在開(kāi)發(fā)一次性有效給藥設(shè)備，即注射器、針頭和靜脈注射裝置等方面也取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，每年可為數(shù)十億患者安全準(zhǔn)確地提供幾乎所有生物技術(shù)產(chǎn)品和疫苗。

　　關(guān)于給藥模式，使用針頭和注射器進(jìn)行腸外給藥是給藥的黃金標(biāo)準(zhǔn)。醫(yī)護(hù)人員可以在注射前手持裝滿藥物的注射器，在給藥后手持空注射器，確信已將完整劑量的藥物輸送給患者。同樣的信心也應(yīng)適用于靜脈給藥。這一點(diǎn)非常重要，因?yàn)楫?dāng)注射預(yù)防性疫苗或治療疾病的藥物時(shí)，醫(yī)護(hù)人員需要確信每次注射的劑量都是正確的。

　　在過(guò)去二十年里，已經(jīng)有許多成功的給藥方法得以實(shí)施。這些成功的給藥方法有兩個(gè)使患者受益的原因：要么其是使特定疾病機(jī)制得到有效治療的賦能技術(shù)，要么其提供了令人信服的便利性，推動(dòng)了患者堅(jiān)持用藥，并推動(dòng)了特定治療領(lǐng)域的市場(chǎng)發(fā)展。

　　賦能技術(shù)的例子包括抗體- 藥物共軛物，其中的靶向抗體通常是為了與特定癌細(xì)胞表面的配體結(jié)合而設(shè)計(jì)的，它能有效地向癌細(xì)胞釋放毒素，毒素被吸收后會(huì)導(dǎo)致高度特異性的細(xì)胞死亡。如果沒(méi)有共價(jià)連接的靶向抗體，有效劑量的全身性毒素的毒性水平將使其無(wú)法通過(guò)全身給藥使用。第二個(gè)例子是脂質(zhì)納米粒子（LNP）遞送信使核糖核酸（mRNA），用于治療多種疾病，尤其是感染性疾病。將 mRNA 運(yùn)送到細(xì)胞中，作為抗原表達(dá)的模板，沒(méi)有 LNP是不可能實(shí)現(xiàn)的，因?yàn)?LNP 既能保護(hù) mRNA 免受降解，又能使 mRNA 穿過(guò)細(xì)胞膜。

　　可穿戴泵等給藥設(shè)備也貢獻(xiàn)良多，這些設(shè)備可以根據(jù)患者的需求和作用機(jī)制持續(xù)或脈沖式給藥。如果沒(méi)有這些技術(shù)，這些藥物可能無(wú)法成功開(kāi)發(fā)。最后，疫苗佐劑在增強(qiáng)關(guān)鍵疫苗的免疫原性方面發(fā)揮了重要作用，從而使數(shù)十億兒童和成人避免了危及生命的疾病。根據(jù)抗原和疾病領(lǐng)域的不同，這些相對(duì)簡(jiǎn)單的佐劑具有成本效益、安全性和高效性。

　　方便性有助于提高依從性和市場(chǎng)偏好，是競(jìng)爭(zhēng)的一個(gè)重要領(lǐng)域。多劑量自動(dòng)注射器和一次性預(yù)灌封注射筆徹底改變了多個(gè)治療領(lǐng)域的便利性，尤其是炎癥、罕見(jiàn)病和糖尿病領(lǐng)域。便利性的驅(qū)動(dòng)力使自我給藥變得越來(lái)越可行，這使患者能夠更有效地管理自己的健康，并減少了去醫(yī)院和診所就診的頻率。除醫(yī)療設(shè)備外，在延長(zhǎng)特定療法的體內(nèi)半衰期方面也取得了重大進(jìn)展，從而降低了注射頻率。實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的方法多種多樣，包括培基化、抗體和融合蛋白技術(shù)的開(kāi)發(fā)，以及去勢(shì)給藥系統(tǒng)。這種對(duì)方便性的追求對(duì)一些生物技術(shù)產(chǎn)品的市場(chǎng)化和接受度產(chǎn)生了重大影響。

　　大分子vs 小分子

　　經(jīng)驗(yàn)告訴我們，小分子注射劑和大分子注射劑在生產(chǎn)、處理和穩(wěn)定性方面的差異也體現(xiàn)在給藥方面。一般來(lái)說(shuō)，小分子似乎對(duì)更多的溶劑具有更強(qiáng)的藥效穩(wěn)定性，因此可以應(yīng)用藥房給藥系統(tǒng)。相比之下，大分子通常需要在水溶液和接近中性的 pH 值條件下配制和管理，這就縮小了配方設(shè)計(jì)的空間。二者都可能存在嚴(yán)重的穩(wěn)定性問(wèn)題，需要在設(shè)計(jì)給藥方法時(shí)加以考慮。劑量和溶解度是需要評(píng)估的一個(gè)未被充分重視的方面。小分子注射劑在分子設(shè)計(jì)和藥物溶解方面擁有更多年的經(jīng)驗(yàn)，可以根據(jù)需要提高溶解度以達(dá)到高劑量。相反，生物技術(shù)產(chǎn)品，如抗體，目前正在努力實(shí)現(xiàn)高劑量的目標(biāo)，通常為 300 毫克以上，同時(shí)保持方便的給藥途徑，即皮下注射。

　　解決穩(wěn)定性問(wèn)題

　　生物技術(shù)產(chǎn)品的穩(wěn)定性對(duì)其安全性和有效性至關(guān)重要。盡管如此，為了方便給藥和儲(chǔ)存，配方設(shè)計(jì)師往往需要在穩(wěn)定性和患者接受度之間取得平衡。簡(jiǎn)而言之，這就是方便的液體劑型和懸浮劑與穩(wěn)定、堅(jiān)固的凍干粉劑之間的平衡。

　　如果藥物不穩(wěn)定，通常首先會(huì)采用凍干（冷凍干燥）的方法來(lái)穩(wěn)定產(chǎn)品。這種成熟的工藝需要在配方開(kāi)發(fā)、工藝設(shè)計(jì)和設(shè)備能力之間取得敏銳的平衡，并已成功應(yīng)用于生物技術(shù)產(chǎn)品和疫苗。有了這一優(yōu)勢(shì)，所生產(chǎn)的產(chǎn)品在給藥前需要重新配制，這在一定程度上造成了不便。對(duì)于通常由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員提供的非經(jīng)常用藥，這種不便就不那么令人擔(dān)憂了。然而，對(duì)于需要自行給藥的藥物來(lái)說(shuō)，這就造成了極大的不便。雖然在某些適應(yīng)癥中通過(guò)培訓(xùn)可以解決這個(gè)問(wèn)題，但一般來(lái)說(shuō)，患者還是更希望減少步驟和提高便利性。

　　生物制劑的未來(lái)

　　腸外注射是給藥的黃金標(biāo)準(zhǔn)。直接注射或輸注的優(yōu)勢(shì)在于，醫(yī)療服務(wù)提供者和患者都能確信藥物已在正確的時(shí)間以正確的劑量正確給藥。任何偏離這種方法的做法都會(huì)引起一個(gè)問(wèn)題，即通過(guò)其他給藥途徑給藥的效果如何，以及與腸外注射相比效果如何。

　　在過(guò)去的 30 年中，行業(yè)在兩個(gè)領(lǐng)域進(jìn)行了探索，包括肺部和鼻腔給藥和皮內(nèi)和經(jīng)皮給藥。這兩種方法都在臨床前模型和有限的臨床研究中取得了進(jìn)展，但都沒(méi)有取得商業(yè)上的成功。在肺部和鼻腔給藥方面，許多問(wèn)題都與全身或肺部的有效劑量有關(guān)。無(wú)論是鼻腔給藥、干粉給藥還是霧化肺部給藥，都需要在避免注射的便利性與注射部分劑量的風(fēng)險(xiǎn)之間進(jìn)行權(quán)衡。皮內(nèi)和透皮給藥系統(tǒng)也存在類似的問(wèn)題。無(wú)論藥物是通過(guò)貼片、微針還是透皮注射設(shè)備給藥，通常都會(huì)有一些藥物殘留在皮膚表面，無(wú)法到達(dá)真皮層。應(yīng)該評(píng)估這種變化是否可以接受，以及真皮層是否是合適的靶組織。

　　除了這些方法外，考慮不使用針頭的其他全身給藥途徑仍然具有挑戰(zhàn)性。

　　大量生物制劑的給藥

　　過(guò)去的十年中，有許多生物技術(shù)產(chǎn)品已經(jīng)證實(shí)了皮下注射 2 毫升的有效性。這種 2 毫升的注射劑，對(duì)于性能良好的單克隆抗體來(lái)說(shuō)，可以使用預(yù)灌封注射器或預(yù)灌封筆達(dá)到 300 毫克的劑量。這是一項(xiàng)重大進(jìn)步。

　　若要超過(guò) 2 毫升，則需要幾種方案之一。根據(jù)疾病和患者群體的不同，在一次給藥過(guò)程中進(jìn)行多次注射可能是可以接受的。因此，兩次注射可提供 600 毫克的劑量。第二種方法是使用體外給藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含一個(gè)儲(chǔ)藥箱、一個(gè)泵機(jī)制和一個(gè)針頭或?qū)Ч?，可在特定時(shí)間內(nèi)皮下注射 2-50 毫升。這種系統(tǒng)仍處于開(kāi)發(fā)初期，但在未來(lái)十年大有可為。

　　在皮下空間降解透明質(zhì)酸的酶已投入商業(yè)使用，可實(shí)現(xiàn)更大容量的給藥。酶與相關(guān)藥物同時(shí)給藥；因此，酶必須具有兼容性，并提供一種非機(jī)械性選擇。

　　最后，靜脈注射是多年來(lái)行之有效的一種方法。雖然通常不建議自行用藥（血友病除外），但這確實(shí)為在輸液中心進(jìn)行靜脈注射提供了一種方便的選擇。如果已經(jīng)為藥物和患者確定了合適的安全性，靜脈注射通常只需幾分鐘，而在輸液中心靜脈輸液則可能需要數(shù)小時(shí)。

　　個(gè)性化醫(yī)療

　　迄今為止，這仍然是一個(gè)探索領(lǐng)域，盡管針對(duì)的患者群體非常狹窄。個(gè)性化醫(yī)療的發(fā)展將受到腫瘤等疾病和現(xiàn)有技術(shù)的驅(qū)動(dòng)。目前正在探索自體 CAR-T（嵌合抗原受體T 細(xì)胞）技術(shù)，該技術(shù)利用患者的 T 細(xì)胞，在體外對(duì)其進(jìn)行改造，然后輸回患者體內(nèi)。雖然這種技術(shù)令人鼓舞，但其過(guò)程緩慢且昂貴。通過(guò)導(dǎo)管重新輸入經(jīng)修飾的 T 細(xì)胞并不特別新穎，但卻是一種可行的技術(shù)。

　　患者和腫瘤特異性療法的開(kāi)發(fā)是通過(guò)采集特異性腫瘤細(xì)胞、鑒定特異性表面蛋白、設(shè)計(jì)針對(duì)表面蛋白和最終針對(duì)癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)的。根據(jù)技術(shù)方法（mRNALNPs）的不同，遞送可能是這種個(gè)性化醫(yī)學(xué)方法的關(guān)鍵。

　　有待改進(jìn)的領(lǐng)域

　　必須以患者為中心，繼續(xù)探索藥物輸送方法。行業(yè)需要繼續(xù)研究如何使給藥越來(lái)越方便，并鼓勵(lì)和幫助患者堅(jiān)持服藥。在考慮給藥時(shí)，患者必須是討論的中心。

　　展望未來(lái)，相信腸外給藥將繼續(xù)成為生物技術(shù)產(chǎn)品和疫苗的黃金標(biāo)準(zhǔn)。它有效、安全、可預(yù)測(cè)且快速。如果接受這一前提，那么讓腸外給藥更方便就是未來(lái)成功的關(guān)鍵。必須在所有治療領(lǐng)域進(jìn)一步開(kāi)發(fā)連接、環(huán)境可持續(xù)和方便的預(yù)灌封筆。此外，對(duì)于容量大于 2 毫升的體外給藥系統(tǒng)，也必須采用相同的優(yōu)先級(jí)，以使患者能夠更好地控制病情。

　　除醫(yī)療器械外，行業(yè)還必須繼續(xù)投資使能的給藥化學(xué)物質(zhì)，必須在體內(nèi)穩(wěn)定性方面繼續(xù)取得進(jìn)展，以減少給藥頻率，并降低因全身用藥過(guò)量而可能產(chǎn)生的與劑量相關(guān)的毒性。此外，出于安全性和有效性的考慮，組織靶向?qū)⒆兊迷絹?lái)越重要。未來(lái)十年，有望看到這一領(lǐng)域取得重大進(jìn)展。

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