細(xì)胞和基因療法可以通過(guò)提供疾病的治愈方法，而不是長(zhǎng)期治療，極大地影響患者的生活。此外，這些產(chǎn)品中有許多是針對(duì)罕見(jiàn)疾病的，導(dǎo)致遵循快速審批途徑的分子增多。這些因素正在推動(dòng)行業(yè)的熱情和動(dòng)力，以更好地了解不斷變化的細(xì)胞和基因療法的監(jiān)管準(zhǔn)則，以便更快地將它們推向市場(chǎng)。然而，為了在不犧牲質(zhì)量的前提下實(shí)現(xiàn)這些產(chǎn)品的商業(yè)化，需要行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間的合作和溝通。

　　病毒載體產(chǎn)品的獨(dú)特屬性

　　病毒載體是修改過(guò)的病毒，在基因和基因修改的細(xì)胞療法中作為工具將遺傳物質(zhì)送入細(xì)胞，以治療特定疾病。如果沒(méi)有完整的病毒載體，貨物就不能被運(yùn)送到正確的組織中，然后交叉進(jìn)入每個(gè)目標(biāo)細(xì)胞。在20 世紀(jì)80 年代，腺相關(guān)病毒（AAV）的基因組被分離和克隆。20 世紀(jì)90 年代使用病毒載體的進(jìn)展包括重組AAV的生產(chǎn)，以及對(duì)其可擴(kuò)展性和純化的進(jìn)一步改進(jìn)，這預(yù)示著在工程化的新型AAV 外殼方面的重大發(fā)展，這將允許高效的基因轉(zhuǎn)移。這方面的一個(gè)例子是使用AAV 將血友病B 的治療方法直接靜脈注射到肝臟。

　　雖然細(xì)胞和基因療法的制造與蛋白質(zhì)/單克隆抗體（mAbs）的制造類似，但兩者的主要區(qū)別是基于病毒載體制造的復(fù)雜性。例如，開(kāi)發(fā)實(shí)驗(yàn)室必須為病毒載體封閉設(shè)計(jì)，并指定為生物安全2 級(jí)（BSL-2），這為凈化和管理BSL-2 廢物帶來(lái)了安全和空間方面的挑戰(zhàn)。使用病毒載體制造產(chǎn)品的設(shè)施還必須有一個(gè)使用單程空氣的HVAC 系統(tǒng)，該系統(tǒng)的設(shè)計(jì)重點(diǎn)是隔離和防止交叉污染。此外，病毒載體制造在很大程度上依賴于一次性使用技術(shù)，因?yàn)樗试S在一個(gè)封閉的系統(tǒng)中使用多個(gè)生產(chǎn)平臺(tái)，并有助于多產(chǎn)品設(shè)施的整體污染控制策略。正因?yàn)槿绱?，確保一次性使用系統(tǒng)的無(wú)菌性對(duì)操作的成功和為患者提供安全治療的目標(biāo)至關(guān)重要。因此，必須有相應(yīng)的程序來(lái)確保所使用的一次性設(shè)備是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的無(wú)菌的，比如除了通過(guò)常規(guī)的供應(yīng)商審計(jì)對(duì)制造商進(jìn)行資格認(rèn)證外，還要評(píng)估無(wú)菌驗(yàn)證包。

　　使用這些一次性使用技術(shù)并非沒(méi)有挑戰(zhàn)。許多一次性使用系統(tǒng)都來(lái)自單一的供應(yīng)商，這使得部件的互換性很困難。挑戰(zhàn)在于如何利用適當(dāng)?shù)目商崛? 可浸出研究確定系統(tǒng)與正在生產(chǎn)的生物制品的兼容性。在這些一次性使用系統(tǒng)的生產(chǎn)過(guò)程中保持一個(gè)封閉的系統(tǒng)是防止微生物進(jìn)入的關(guān)鍵。事實(shí)上，美國(guó)FDA 已經(jīng)發(fā)布了檢查意見(jiàn)（483），指責(zé)制造商沒(méi)有認(rèn)識(shí)到不兼容的部件導(dǎo)致其一次性使用系統(tǒng)的泄漏。因此，需要仔細(xì)考慮，防止在制造過(guò)程中或運(yùn)輸/ 處理過(guò)程中由于不正確的零件使用而導(dǎo)致的泄漏。

　　單一制造平臺(tái)的優(yōu)勢(shì)包括（但不限于）簡(jiǎn)化臨床前工作，可使用相同的制造工藝，并可治療多種不同的疾病。在追求單一制造平臺(tái)的同時(shí)，目前將細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品推向市場(chǎng)的挑戰(zhàn)，由于開(kāi)發(fā)罕見(jiàn)和超罕見(jiàn)疾病的治療方法的動(dòng)力，已經(jīng)獲得了進(jìn)入市場(chǎng)的快速通道指定，因此變得更加復(fù)雜。

　　充滿活力和快節(jié)奏的細(xì)胞和基因治療領(lǐng)域的另一個(gè)獨(dú)特特征是其質(zhì)量管理系統(tǒng)（QMS），該系統(tǒng)是根據(jù)市場(chǎng)對(duì)可擴(kuò)展性和速度的具體需求而定制的，同時(shí)也保持了穩(wěn)健性。與傳統(tǒng)的商業(yè)化途徑相比，細(xì)胞和基因治療領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)工作正在壓縮，從第二階段到第三階段和過(guò)程驗(yàn)證。可擴(kuò)展的質(zhì)量管理系統(tǒng)的一個(gè)屬性包括一個(gè)流暢的技術(shù)轉(zhuǎn)讓過(guò)程，它概述了實(shí)現(xiàn)驗(yàn)證的關(guān)鍵階段和計(jì)劃，而不是作為簡(jiǎn)單的方框檢查工作而存在，它訓(xùn)練員工在可擴(kuò)展的環(huán)境中工作。該系統(tǒng)在確保所有的風(fēng)險(xiǎn)和相關(guān)的緩解活動(dòng)都得到良好的記錄和批準(zhǔn)的同時(shí)，有能力駕馭不同的審批途徑，這對(duì)于產(chǎn)品的成功至關(guān)重要。

　　先進(jìn)療法的臨床和監(jiān)管環(huán)境不斷增長(zhǎng)

　　截至2019 年底，有超過(guò)1000 項(xiàng)再生醫(yī)學(xué)/ 先進(jìn)療法的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，全球積極從事基因和細(xì)胞療法及其他再生醫(yī)學(xué)的公司籌集了近1000 萬(wàn)美元。FDA 的這種預(yù)期增長(zhǎng)也與麻省理工學(xué)院的預(yù)測(cè)相關(guān)，即到2030 年將有40至60 種產(chǎn)品上市，超過(guò)50 萬(wàn)名患者接受這些療法的治療。

　　FDA 表現(xiàn)出愿意與那些希望更好地了解這些項(xiàng)目并達(dá)到所需里程碑的公司合作。例如，生物制品評(píng)價(jià)和研究中心已經(jīng)開(kāi)始了一個(gè)新的會(huì)議途徑計(jì)劃，稱為CBER 產(chǎn)品監(jiān)管建議的初始目標(biāo)參與（INTERACT），以便在IND 前會(huì)議之前的早期產(chǎn)品開(kāi)發(fā)期間讓生物制品開(kāi)發(fā)商參與進(jìn)來(lái)。這并不否定IND 前會(huì)議的必要性，但它確實(shí)允許公司獲得有關(guān)其項(xiàng)目的早期指導(dǎo)，特別是當(dāng)科學(xué)和技術(shù)正在迅速發(fā)展，并且需要將這些療法迅速提供給患者時(shí)。

　　細(xì)胞和基因治療的監(jiān)管和CMC挑戰(zhàn)

　　過(guò)去，CBER 和藥物評(píng)價(jià)和研究中心（CDER）一直公開(kāi)表示，他們很難跟上醫(yī)藥創(chuàng)新的步伐，在保持質(zhì)量和病人安全的同時(shí)，加快評(píng)估時(shí)間表，并確定如何進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)- 效益評(píng)估。在最近的會(huì)議上，CDER 討論了不完整的化學(xué)、制造和控制（CMC）包如何也會(huì)影響生物藥申請(qǐng)?zhí)峤缓蟮膶彶?，以及?dǎo)致監(jiān)管機(jī)構(gòu)提出更多的問(wèn)題和/ 或甚至潛在的時(shí)間線延長(zhǎng)。

　　從行業(yè)的角度來(lái)看，由于開(kāi)發(fā)速度加快，將CMC 開(kāi)發(fā)時(shí)間表（通常是加速的）與臨床開(kāi)發(fā)保持一致，管理時(shí)間、供應(yīng)和可用性的限制，并提供完整的產(chǎn)品特征包，以了解關(guān)鍵的CQA，這一直是一個(gè)挑戰(zhàn)。然而，盡管有這些挑戰(zhàn)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)和行業(yè)之間加強(qiáng)溝通只會(huì)有助于將這些神奇的療法更快地推向市場(chǎng)，必須共同努力來(lái)實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。

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